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鐵死亡與高血壓發病的關系

2023-05-25 15:38 閱讀:10637 來源:愛愛醫 作者:李海濤 責任編輯:柳葉彎刀
[導讀] 高血壓嚴重威脅人類健康是動脈粥樣硬化,心力衰竭、心肌梗死等其他心腦血管疾病的危險因素。高血壓表現為動脈壓增高,可以伴血管,腦、腎臟、心臟及其他器官發生功能性病變的全身性疾病。其病理生理機制多與血管阻力的升高相關,顯示內皮功能障礙、血管收縮加劇以及動脈重塑
高血壓嚴重威脅人類健康動脈粥樣硬化,心力衰竭、心肌梗死其他心腦血管疾病的危險因素。高血壓表現為動脈壓增高,可以伴血管,腦、腎臟、心臟及其他器官發生功能性病變的全身性疾病。其病理生理機制多與血管阻力的升高相關,顯示內皮功能障礙、血管收縮加劇以及動脈重塑。但目前高血壓防治方法尚不夠理想,故為防治高血壓,亟待探索高血壓發病的新機制及治療策略。近年來,有研究表明,新發現的程序性細胞死亡模式——鐵死亡與心血管疾病有關。已有的研究認為鐵死亡可以使內皮細胞功能障礙,后者又能使血管舒縮功能改變并誘發高血壓。血管平滑肌細胞(VSMCs)是血管壁上重要的細胞成分之一,可通過緩慢而輕微的收縮維持血管壁張力,VSMCs表型轉換與高血壓病理生理過程有密切關系。因而,本文將就鐵死亡與高血壓之間的關系進行闡述,希望能為高血壓的診療提供新的思路。


鐵,是人體內不可缺少的微量金屬元素,細胞內鐵的穩態取決于對鐵的攝取、輸出與利用動態平衡從而,對鐵的輸送,代謝,貯存等都要進行嚴格的調節。但當胞中Fe2+過載后,將通過芬頓反應使活性氧生成增多,促使脂質過氧化,然后誘發細胞死亡。所以細胞內鐵的含量增高可提高鐵死亡敏感性。

鐵超載和高血壓有密切關系,一些研究發現血紅蛋白及轉鐵蛋白含量與高血壓風險成正相關,說明鐵穩態對高血壓發病有重要影響。采用動物試驗的方法,結果發現,和正常血壓大鼠腦組織比較,高血壓大鼠腦組織鐵含量增加、脂質過氧化物含量增加及與鐵死亡有關的指標變化。上述結果都表明,由于鐵穩態失衡,鐵超載會對細胞造成損害,與高血壓鐵死亡有關。

鐵死亡不同于細胞凋亡,壞死、自噬新程序性死亡等,形態以細胞腫脹、線粒體萎縮,嵴減少甚至消失線粒體膜密度升高。生化主要表現為鐵超載,GSH耗竭和脂質過氧化。因此除了鐵超載,GSH耗竭和脂質過氧化都將對高血壓的發病產生影響。

GSH耗竭與鐵死亡的發生密切相關,這也被研究證實。GSH耗竭會導致機體內半胱氨酸缺乏以及GPX4失活,半胱氨酸是細胞增殖分化的必需氨基酸之一,而GPX4失活則是利用GSH利用脂質過氧化的原理,促進了體內脂氧合酶的作用,從而促進鐵死亡的產生。有研究發現,在高血壓患者的主動脈中,GPX4的表達活性遠低于正常人,其GSH的生成量也遠少于正常人。這說明,GSH耗竭和GPX4失活導致的鐵死亡在高血壓發病中扮演著重要角色。

脂質過氧化即ROS、活性氮及活性脂類在細胞膜上與多不飽和脂肪酸(PUFAs)發生反應,產生脂質過氧化產物。這一過程是鐵死亡的核心步驟,4-羥基壬烯、MDA脂質過氧化產物對細胞膜有破壞作用,引起細胞的鐵死亡的出現。目前,基礎及臨床證據都已證實,脂質過氧化可能介導高血壓的發生,如脂質過氧化產物MDA已經在高血壓方面表現出顯著增強并引起內皮損傷。一些研究顯示高血壓病人血漿脂質過氧化物的含量顯著高于健康對照者,說明鐵死亡與高血壓病理生理過程有關。

脂質過氧化自由基含量增加與鐵死亡發生相關。目前,研究中已發現某些藥物有抗鐵死亡作用,這包括卡維地洛,卡維地洛為抗高血壓經典藥物,以阻斷β-腎上腺素能受體、擴張血管為主,在降低血壓的同時,現有研究證明,卡維地洛是一種抗氧化劑,抑制鐵死亡可通過消除脂質過氧化自由基及鐵離子螯合作用來實現,但是它能否通過抑制鐵死亡途徑治療高血壓,仍需進一步的研究。除此以外他汀類藥物還有抗鐵死亡作用,一些研究顯示阿托伐他汀可通過改善血脂、主動脈一氧化氮信號及血管氧化還原穩態的恢復,對鐵自噬介導鐵死亡有抑制作用,從而使心功能障礙得以改善,實現了對心臟的保護作用。除此之外,中草藥還被證明其中的活性成分還通過葛根素等多種方式參與鐵死亡。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮,廣泛應用于心腦血管疾病治療的中草藥,它對許多疾病有抗氧化,抗鐵死亡的功效。葛根素可通過降低鐵超載及脂質過氧化來減輕鐵死亡,已有研究證實,它能使高鹽致高血壓小鼠及SHR血壓下降。

目前高血壓鐵死亡機制不明,是否能尋找到可靠的生物標志物,用于高血壓鐵死亡預測是關鍵。盡管在高血壓動物模型和體外實驗中均發現了鐵死亡的現象,但是參與這一進程的具體機制仍不明朗,還需進一步研究以探索可能的分子機制。此外,還發現某些藥物可通過抑制鐵的死亡和脂質過氧化而改善高血壓的發生,但是至今為止,尚無臨床試驗以鐵死亡為靶點的抑制劑用于高血壓,這方面的研究還有待深入探討,以判斷通過遏制鐵死亡能否改善高血壓狀況。



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