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Lancet Oncol:阿法替尼治療HER2+乳腺癌腦轉移亦無優勢

2015-11-17 19:28 閱讀:4322 來源:醫脈通 作者:林* 責任編輯:林夕
[導讀] 在阿法替尼的Ⅲ期試驗,LUX-Breast 1試驗中與曲妥珠單抗比較無優勢后,近期在the Lancet Oncology上發表的LUX-Breast 3研究中,阿法替尼在HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉移方面,也得到了獲益無優勢,但耐受較差的結果。

    在阿法替尼的Ⅲ期試驗,LUX-Breast 1試驗中與曲妥珠單抗比較無優勢后,近期在the Lancet Oncology上發表的LUX-Breast 3研究中,阿法替尼在HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉移方面,也得到了獲益無優勢,但耐受較差的結果。至此,關于阿法替尼治療乳腺癌的其它研究也均中止了。

    高達一半的晚期HER2陽性乳腺癌患者最終會發展為腦轉移1,2.初治應用放療(以及對單發轉移灶患者進行手術)仍是目前的標準治療方案。但是隨后的治療方案目前主要依據專家的觀點而不是良好的對照實驗的結果3.盡管目前有較好身體狀況且HER2陽性的腦轉移患者在確診后的中位生存時間已超過兩年4,但是這些患者最終往往死于中樞神經系統(CNS)進展或化療的長期作用。目前仍亟需更好的方案以預防和治療腦轉移。

    The Lancet Oncology近期發表了Javier Cortés團隊的LUX-Breast 3試驗結果5.該試驗是一項Ⅱ期隨機臨床試驗,在經曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者皆用的治療后腦轉移的HER2陽性乳腺癌患者群中,比較阿法替尼單藥(單藥組)、聯用長春瑞濱(兩藥組)與研究者自選方案(自選組)的療效。自選組中應用最多的方案是曲妥珠單抗+長春瑞濱(11/43,26%)和拉帕替尼+卡培他濱(19%,8/43)。研究數據的收集僅1年多就完成了,凸顯出這方面臨床上需求難以滿足。

    研究的主要終點是12周時的患者獲益(定義為無CNS或CNS外進展,無腫瘤相關的神經癥狀惡化)。各組達到終點的情況分別為:自選組18/43(41.9%);單藥組12/40(30.0%);兩藥組13/38(34.2%),各兩組間無統計學差異。但含阿法替尼組均耐受性較差。

    盡管研究結果是陰性的,但是該研究是一項設計良好的研究,并為新藥開發和臨床治療提供了重要的信息。由于在該領域,目前缺乏獲批的藥物,因此在設計隨機試驗時的麻煩是目前并不存在公認的標準治療方案可作為對照組。在單組研究中,通常會將拉帕替尼的臨床試驗結果作為參考標準6-8,但是關于拉帕替尼的研究越來越多,使得同期非對照研究的結果變得難以解釋。Cortés團隊采用了一種務實的方式——允許研究者自行選擇有活性的對照方案,從而獲得了最可靠的基準值,并因此可以對照評估新藥,尤其在放療后評估新藥。

    值得指出的是,在接受過大量治療的患者中,單藥組和研究者選擇組的中位總生存大約為1年。自選組中,6/43(14%)的患者達到了CNS客觀緩解,中位緩解持續時間為192天。與其它研究的數據相比,這個結果支持將重復放療方案變為全身性藥物治療方案。此外,他們強烈反對由于認為腦轉移患者期望壽命較短而普遍將其排除于早期臨床試驗的做法。

    在HER2治療的領域中,目前正在研究的藥物種類非常多,而這項研究則體現出人們對這些藥物在CNS的活性和耐受性方面的差異越來越重視。最初的阿法替尼治療HER2陽性乳腺癌患者的Ⅱ期試驗9就排除了腦轉移的患者,最終得到了與拉帕替尼的既往研究數據相比,阿法替尼有相似活性的結果。盡管如此,阿法替尼也已進入了Ⅲ期臨床試驗(LUX-Breast 1)10,該試驗比較在曲妥珠單抗經治的無CNS轉移的患者中,曲妥珠單抗+長春瑞濱與阿法替尼+長春瑞濱的療效。盡管兩組中腫瘤緩解和無進展生存的數據相似,但是總生存和安全性方面曲妥珠單抗組較好。鑒于這兩項研究的結果,目前在乳腺癌領域中止了對阿法替尼進一步應用的研究。作為反思,在將一種藥物用于治療乳腺癌的臨床試驗之前,研究者應當首先評估該藥在CNS的活性。盡管在阿法替尼的Ⅱ期(10%的患者達到客觀緩解)和Ⅲ期(46%的患者達到客觀緩解)試驗中,都表現出了很好的顱外活性,但是Cortés團隊指出阿法替尼在CNS無應答。這項結果同樣是對“不能簡單的將顱外活性推廣為腦內活性”的觀點的重要支持。這不單純的是由于血腦屏障而導致腦內濃度的差異11,同時也因為腦內腫瘤微環境和腫瘤生物學都存在本質上的差異。

    因此,在新藥開發過程中出現了可喜的趨勢——在新藥試驗中腦轉移活性也列為評估項目。在Neratinib(NCT01494662)、ONT-380(ARRY-380;NCT01921335和NCT02025192)、KD019(NCT02154529)、cabozantanib(NCT02260531)及abemaciclib(NCT02308020)的研究中,均進行了腦轉移活性的檢測并在等待結果。鑒于晚期HER2陽性乳腺癌患者高發CNS轉移,新藥在CNS的評估不應再被看作是可有可無的。

    參考文獻:

    1 Pestalozzi BC, Holmes E, de Azambuja E, et al. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy of the HERA trial(BIG 1-01)。 Lancet Oncol 2013; 14: 244–48.

    2 Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast 2013; 22: 525–31.

    3 Ramakrishna N, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 2100–08.

    4 Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specifi c tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012;30: 419–25.

    5 Cortés J, Dieras V, Ro J, et al. Afatinib alone or afatinib plus vinorelbine versus investigator's choice of treatment for HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab, lapatinib, or both (LUX-Breast 3): a randomised, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online Nov 16. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00373-3.

    6 Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1993–99.

    7 Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452–59.

    8 Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64–71.

    9 Lin NU, Winer EP, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res Treat 2012; 133: 1057–65.

    10 Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Randomized phase III trial of afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one prior trastuzumab treatment: LUX-Breast 1. Cancer Res 2015; 75 (suppl 9): abstr P5-19-01.

    11 Morikawa A, Peereboom DM, Thorsheim HR, et al. Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro Oncol 2015; 17: 289–95.

    原文編譯自:Better treatments needed for breast cancer brain metastases.Lancet Oncol, November 16, 2015.


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