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從TDF到TAF,為了更好地管理慢乙肝

2019-06-13 17:10 閱讀:14668 來源:國際肝病網 作者:點*管 責任編輯:IIYI編輯部
[導讀] AASLD2018上公布了TAF對比TDF治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢乙肝III期臨床試驗的144周數據[14,15],其結論與前期48周、96周的結論[16~19]保持一致,顯示TAF長期用藥可維持高病毒學抑制,療效與TDF相似,用藥3年無奈藥發生,同時患者腎臟和骨骼的安全性優于TDF。這些結果支持TAF在全球各地相繼獲批應用,支持TAF先后獲得EASL指南和AASLD指南等權威指南的推薦,作為慢乙肝的一線口服藥物[1,2]。
2018年12月8日,吉利德科學公司宣布,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)在中國正式上市。但在此之前,有關TAF的“傳說”可是流傳了許久,為什么它能以1/10的劑量發揮同等的療效并且降低對腎臟、骨骼的不良影響[與替諾福韋二吡呋酯(TDF)相比],它的肝臟靶向機制如何理解?在韋立得的上市會上,TAF的發明人,吉利德科學全球研發執行副總裁,WilliamALee博士回顧了TAF的研發歷程。從這個歷程中,我們看到了科學家們只求更好的決心。

發現問題--TDF的腎損傷缺點

TDF具有強效抗病毒作用和高耐藥基因屏障,作為當前各大指南推薦的慢乙肝一線口服藥物在全球廣泛應用[1,2,3,4]。來自TDF全球III期臨床試驗的結果顯示,慢乙肝患者長期應用TDF治療,在有效抑制病毒的同時,可帶來肝組織學的改善,肝纖維化、肝硬化逆轉,炎癥消退[5]。同時,TDF還作為抗HIV雞尾酒療法中的重要組分發揮作用。

盡管TDF的整體安全性很好,但有報道顯示,其在少部分患者中可引起腎損傷,包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征(伴有嚴重低磷血癥的腎小管損傷)[6]。另外,TDF與骨密度下降和骨代謝生化標志物水平的增加相關,提示與對照物相比,骨周轉增加。因此,在應用TDF時,尤其是在高危人群中,應注意監測腎功能和骨密度[2]。

為什么TDF會存在骨骼和腎臟的安全隱患呢?這要從其機制說起。TDF和TAF都屬于無環核苷酸類似物,是替諾福韋(TFV)的前體。無環核苷酸類似物具有獨特的、有利的細胞內藥理作用,這使得它們相對于核苷類似物具有體內藥效顯著、給藥間隔時間長以及安全性更好的優點[7]。

TFV本身幾乎不被胃腸道吸收,因此通過酯化、成鹽成為TDF或TAF后才可以被人體吸收利用。TDF和TAF在被腸道吸收進入人體后,在肝細胞內水解、磷酸化,轉化成為二磷酸替諾福韋(TDF-DV)發揮抗HBV的活性作用。外周的TFV通過腎小球濾過和近端小管細胞主動分泌清除,是TDF引起腎臟損傷的主要原因。

思考問題--如何改進TDF

要減少藥物引起的腎損傷,歸根結底是減少替諾福韋在外周的暴露。解決這個問題的途徑包括兩方面:一方面,提高替諾福韋前體藥物在血漿中的穩定性,優化細胞內的代謝,從而提高細胞內的藥物濃度;另一方面,則是降低細胞外的藥物濃度,減少藥物對腎臟骨骼的影響。

解決問題--結構的改進帶來全新的特性

經過對大量分子實體藥物的篩選和測試,經過反復的失敗、嘗試、權衡,十幾年后,Lee博士及同事終于獲得了TAF[8]。

TAF通過被動擴散和主動攝?。ㄍㄟ^兩個肝吸收轉運蛋白--有機陰離子轉運多肽1B1和1B3,OATP1B1和OATP1B3)兩種方式進入肝細胞[9],被動擴散是進入肝細胞的主要機制。進入肝細胞后,TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解,組織蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要經糞便排泄,不到1%經腎臟排泄。



高血漿穩定性

TAF具有高蛋白結合率(80%);其體外血漿半衰期達90min,達TDF的200倍(0.4min),在血漿中更穩定[7,10]。

高細胞內濃度

靶向遞送至肝細胞和外周血單核細胞。TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化,使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽(TFV-DP)。在犬體內的藥代動力學研究表明,肝臟能高效攝取TAF,攝取率約65%[11]。這與OATP1B1和OATP1B3在肝細胞的表達有關。



鑒于以上特征,TAF與TDF相比,有著顯著更低的替諾福韋(TFV)Cmax、更高的分布容積和更長的消除半衰期和顯著改善的組織分布[12,13]。25mg或更少劑量的TAF與300mg劑量的TDF相比,劑量不到1/10,全身暴露減少90%以上,而肝細胞中抗病毒活性成分TFV-DP的濃度卻達到5倍以上,抗病毒作用相似。



全球III期臨床試驗證實其療效和更好的腎臟、骨骼安全性

AASLD2018上公布了TAF對比TDF治療HBeAg陽性或HBeAg陰性慢乙肝III期臨床試驗的144周數據[14,15],其結論與前期48周、96周的結論[16~19]保持一致,顯示TAF長期用藥可維持高病毒學抑制,療效與TDF相似,用藥3年無奈藥發生,同時患者腎臟和骨骼的安全性優于TDF。這些結果支持TAF在全球各地相繼獲批應用,支持TAF先后獲得EASL指南和AASLD指南等權威指南的推薦,作為慢乙肝的一線口服藥物[1,2]。

結語

從TDF到TAF,結構上的一個變化帶來了巨大的進步。這使得TAF具備更好的血漿穩定性,能直接靶向遞送至肝臟,使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少,因此腎臟和骨骼毒性下降。將來,我們希望能通過固定的療程取得乙肝的臨床治愈、甚至是病毒學治愈(清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段),在未來的新治療手段中,TAF或許會作為基礎用藥繼續發揮作用[20]。希望以此為起點,有朝一日慢乙肝的治療和丙肝一樣,每天一片藥物,短期內治愈。

參考文獻

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